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南開大學孫亞民:奧密克戎疑似宿主出現(xiàn) 未來要防動物傳人

來源:澎湃新聞網(wǎng) 2022-01-31 10:38:55

繼阿爾法、貝塔、伽瑪、德爾塔之后,傳播速度更快、隱匿性和傳染能力更強的奧密克戎來勢洶洶,橫行西方國家在多國掀起了幾乎垂直式的新增病例大潮,并迅速取代德爾塔,成為全球優(yōu)勢流行株,防疫格局隨之改變。

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世界衛(wèi)生組織(WHO)已將奧密克戎納入第五種“關(guān)切變異株”(VOC)。2021年11月27日,奧密克戎輸入中國香港;2021年12月9日,該變異株首次登陸中國內(nèi)地,并在近期引發(fā)全國多地發(fā)生聚集性感染或跨省傳播病例。

但肆虐背后,奧密克戎的起源仍然是個謎。近日,中國疾病預(yù)防控制中心徐建國院士團隊和南開大學公共衛(wèi)生與健康研究院孫亞民教授團隊在權(quán)威專業(yè)期刊《生物安全與生物安保雜志》(Journal of Biosafety and Biosecurity)上發(fā)表了一篇題為“SARS-CoV-2奧密克戎變體的起源和進化分析(Origin and evolutionary analysis of the SARS-CoV-2 Omicron variant)”的研究論文。

該團隊發(fā)現(xiàn),奧密克戎不是從德爾塔進化而來,而是形成了單系群譜,與伽馬變體系姐妹群,但分支更長。且種種跡象表明,奧密克戎可能在非人類的物種中悄然進化和演變。對此,研究團隊通過對鼠適應(yīng)性毒株和奧密克戎突變譜的對比后發(fā)現(xiàn),奧密克戎病毒株或起源于老鼠,在鼠宿主中進化后重新回傳給人類。

新冠流行兩年,人類已疲于防疫。如若“動物傳人”,無疑是雪上加霜。而這一研究結(jié)果,或?qū)⒂兄陬A(yù)測和防止未來危險變體的上升。

對此,澎湃新聞(www.thepaper.cn)對話孫亞民教授,試圖進一步走近神秘的奧密克戎,探討接下來的防疫之路。孫亞民表示,動物強大的繁衍能力很適應(yīng)病毒的進化,通過跟人類的接觸,病毒來回“溢出”,會進一步加劇新冠病毒的多樣性和難以預(yù)測性。未來,我們要防止人傳人、物傳人,更要防動物傳人。

中國疾病預(yù)防控制中心徐建國院士團隊和南開大學公共衛(wèi)生與健康研究院孫亞民教授團隊發(fā)表一篇題為“SARS-CoV-2奧密克戎變體的起源和進化分析”的研究論文。

鎖定老鼠

澎湃新聞:一直以來,外界都有新冠病毒可能是“動物傳人”的說法,而動物感染新冠病毒的情況也早有先例。截至2021年12月底,世界動物衛(wèi)生組織記錄了625起動物感染新冠病毒的疫情,如水貂、鹿等。你和團隊通過什么契機,把研究對象鎖定為老鼠?

孫亞民:動物感染新冠病毒的情況主要從2020年的4月開始,當時,變異株在刺突蛋白受體結(jié)合域(RBD)上出現(xiàn)了一個關(guān)鍵且重要的突變,叫“N501Y”。而這個突變,賦予了此后出現(xiàn)的新冠病毒一種“廣宿主”的適應(yīng)性能力,可以感染嚙齒類動物、貓科類動物,如貓、老虎、水貂等。

但是,感染一個動物、能夠在動物群體內(nèi)引起傳播,以及能夠引起傳播并回傳給人,是三個完全不同的概念。

前期的大量研究表明,很多動物感染后,病毒在動物體內(nèi)的復制能力并不強,病毒載量也達不到能夠引發(fā)群體內(nèi)傳播,或傳播給其他動物、人類的能力,而且我們也完全可以通過現(xiàn)有的檢測手段篩查出來。

去年11月,奧密克戎被世衛(wèi)組織納入全球需關(guān)切的第五種變異株后,我們就針對該病毒展開了深入的分析和研究,發(fā)現(xiàn)它和其他變異株有很多不同的地方。

比如,它有很多突變的位點數(shù)。一個正常進化的新冠病毒,突變累計的速度是一個固定值——在同一時間點分離的不同變體的突變數(shù)量一般大抵相同。

但我們計算五種VOCs的平均突變數(shù)量后發(fā)現(xiàn),奧密克戎變異株的變異數(shù)量明顯多余其他變體,特別是在刺突蛋白受體結(jié)合域(RBD),變體數(shù)量不僅多,而且很集中。所以我們當時就懷疑,這種冠狀病毒很有可能是受到了一種比較大的“選擇壓力”,存在更換了宿主的可能。

當時,針對奧密克戎的起源問題,我們請教了中國疾病預(yù)防控制中心徐建國院士,也就是這篇論文的通訊作者。徐建國院士是我國“反向病原學”概念的提出者,他對于傳染病的溯源和傳播極為敏感。徐院士認為,奧密克戎可能來源于一種“接近人類生活”的動物,在群體內(nèi)進化后再回傳給人類。

在他的指點下,我們對大量文獻開展調(diào)研,獲取基因組序列開展比對研究,尋找證據(jù)。

在這個過程中,我們發(fā)現(xiàn),奧密克戎存在不尋常的關(guān)鍵突變位置。隨后我們開始研究這些突變比較容易在哪些動物身上發(fā)生,或比較下在什么樣的情況下容易發(fā)生,慢慢就鎖定到了老鼠身上。

“或在老鼠體內(nèi)緩慢積累突變,反向傳人”

澎湃新聞:你能否展開說下“關(guān)鍵突變位置”,以及這篇論文的其他研究結(jié)果?

孫亞民:我們比較了13個鼠適應(yīng)性菌株與奧密克戎變體的關(guān)鍵突變后發(fā)現(xiàn),奧密克戎變體在病毒S蛋白的五個關(guān)鍵位點——K417、E484、Q493、Q498和N501發(fā)生突變。其中,Q493和Q498兩個位點的突變與動物感染有關(guān)。而Q493K和Q498H突變的菌株,對mACE2的親和力明顯增強。

而同樣在這五個位點發(fā)生突變的另一種毒株,名為“IA-501Y-MA-30毒株”,它是在”IA-501Y“毒株30次傳代后,從小鼠肺部樣本中所獲得的。這種突變譜特征表明,病毒已經(jīng)適應(yīng)了感染老鼠的細胞,也就進一步論證了奧密克戎變體可能是在鼠宿主中進化而來的,或者至少來源于與鼠數(shù)量相近的嚙齒類動物。

奧密克戎和鼠適應(yīng)SARS-COV-2毒株之間共有的5個關(guān)鍵突變

此外,我們還做了VOCs和VOIs的系統(tǒng)發(fā)育分析,將奧密克戎放在整個進化樹的框架中,進一步揭示了這種變異株的特殊性。

到現(xiàn)在為止,新冠病毒的數(shù)據(jù)庫上有600萬個基因組,記錄了病毒的出現(xiàn)、發(fā)展和進化的過程。但我們對比后發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)發(fā)育樹顯示沒有進化的中間分支,這是一個非常令人驚訝的結(jié)果。

如果奧密克戎是由德爾塔變體的一個菌株演變而來,如AY.4、AY.23或AY.46(分別是歐洲、亞洲和非洲的主要變體),那么兩者會存在共同的突變特征,但奧密克戎與這些菌株沒有相似之處,這說明奧密克戎不是從德爾塔進化而來,而是形成了單系群。我們發(fā)現(xiàn),奧密克戎譜系是伽馬變體的姐妹群,但分支更長。

按時間比例排列的系統(tǒng)發(fā)育樹顯示,在2020年上半年,奧密克戎譜系和伽馬譜系發(fā)生了分化,這表明奧密克戎可能在非人類的物種中開始進化。經(jīng)過一年多時間的“沉寂”后,奧密克戎在老鼠體內(nèi)緩慢積累突變,然后可能通過偶然的機會,反向回傳給人類。

一直以來,有一種起源假設(shè)認為,奧密克戎是在一個免疫功能缺陷的個體中進化而來,例如長期接受化療的患者或艾滋?。℉IV)病人,體內(nèi)經(jīng)歷了慢性感染并長期進化,因此帶有大量稀有的突變

這種假設(shè)有一定依據(jù)和可能性。但我們認為,如果一個病毒在一個人的體內(nèi)長期進化,根據(jù)病毒的特性,會更傾向于朝著有利于復制和生存的方向進化,而不會朝著具有更強傳播力的方向去演變。

那么,有人會問,為什么不是艾滋病群體間的傳播呢?因為如果病人之間傳播,一年多時間還沒有被發(fā)現(xiàn)的概率很小。

所以,我們認為,奧密克戎更可能是起源于一個非人類的群體,而不是個人。

BA.2亞型毒株或取代奧密克戎成為新主流毒株

澎湃新聞:最近,奧密克戎(BA.1)已經(jīng)出現(xiàn)了BA.2和BA.3兩種亞型,被稱為“三姐妹”。 BA.2因傳播速度更快、傳染性更強,被認為或?qū)⑷〈鶥A.1成為優(yōu)勢株。目前,英國、丹麥等國家的感染者有所激增。那么從結(jié)合你此前對鼠的研究來看,BA.2和BA.3這兩種亞型有什么傳播及變異趨勢?

孫亞民:病毒不斷進化,奧密克戎不會成為最后一個變異株。

我們最近研究發(fā)現(xiàn),奧密克戎“三姐妹”在關(guān)鍵部位的共同突變很多,可以推斷是來源于同一個群體。而BA.2和BA.3之間,有很多相似的特異性突變。

同時,這三個變體之間存在的單核苷酸多態(tài)性(SNP)數(shù)量和差異化情況,意味著它們可能處于不同的進化時間節(jié)點,且出現(xiàn)的順序也不相一致。我們分析認為,奧密克戎可能在某一個地區(qū)或區(qū)域內(nèi)不同鼠群體間來回感染進化,形成了新的亞型。

根據(jù)丹麥、英國等國家的研究發(fā)現(xiàn),BA.2亞型毒株的傳染性比奧密克戎變異株高1.5倍,傳染速度更快,可能會取代奧密克戎,成為新的主流毒株。

從突變位點來看,相比奧密克戎,BA.2亞型的S蛋白上多了幾個重要的突變位點,如T376A、R574S等,與傳播能力有一定關(guān)系,需要深入研究。

未來要防人傳人、物傳人,更要防動物傳人

澎湃新聞:論文中指出,研究人員應(yīng)該專注于從野生動物,特別是嚙齒動物中分離出的SARS-CoV-2變異株。如果奧密克戎是在鼠宿主中進化后回傳給人類的,在目前對動物的防疫手段和經(jīng)驗較少的情況下,你認為它在非人類宿主中傳播的影響,將對該流行病的防控帶來什么新的挑戰(zhàn)?

孫亞民:如果奧密克戎找到了野生宿主,尤其是嚙齒類這種群體數(shù)量居大的天然宿主后,想把新冠徹底從人類生活中清除的可能性會越來越小。

動物強大的繁衍能力很適應(yīng)病毒的進化,通過跟人類的接觸,病毒來回“溢出”,會進一步加劇新冠病毒的多樣性和難以預(yù)測性。

未來,我們要防止人傳人、物傳人,更要防動物傳人。奧米克戎在上呼吸道的病毒載量高,對物品的污染計量比其他的變體病毒更高,所以出現(xiàn)了“物傳人”的情況,但概率還是相對較低的,因為在非低溫的環(huán)境下,病毒的存活率隨著時間的推移會有所降低,很難達到可傳染的病毒數(shù)量的要求。

但最近,中國香港疑似出現(xiàn)全球首宗寵物倉鼠將新冠病毒傳染給人類的個案,很不常見。當病毒潛伏于和人親近的寵物身上,是一件很危險的事。

奧密克戎出現(xiàn)后,動態(tài)清零的壓力超過以往。動物傳人,對下一階段的防疫政策和手段,發(fā)起重大挑戰(zhàn)。

對于進口物品和動物,要做好檢驗檢疫。針對國內(nèi)爆發(fā)過奧密克戎的地區(qū),要做好疫區(qū)內(nèi)的環(huán)境監(jiān)測和動物檢疫,特別是會與人密切相關(guān)的動物監(jiān)測,加強對未知原因的非輸入性病例的溯源及研究。

病人清零不容易,但要做到疫區(qū)內(nèi)的“環(huán)境清零”,更難。

美國科學家對環(huán)境和動物監(jiān)測的信息,值得我們借鑒和思考。我們的論文中也提到,2021年7月發(fā)表的一份針對紐約下水道樣本的研究發(fā)現(xiàn),Q498突變在生活于紐約下水道的大量動物宿主中已經(jīng)積累了很長一段時間。研究者們對此還討論了SARS-CoV-2在非人類動物宿主之間傳播的可能性,富有啟發(fā)性。

澎湃新聞:對應(yīng)我國的防疫政策,你認為未來該如何處理活體動物與人的關(guān)系?

孫亞民:首先要加強動物微生物研究和動物新冠病毒檢測。既然奧密克戎具備了在嚙齒動物繁殖的能力,發(fā)生疫情的地方,一般要高度警惕,不要讓奧密克戎從患者傳給當?shù)氐膰X動物。

一旦發(fā)生“動物傳人”的情況,我們的第一反應(yīng)不應(yīng)該是直接大規(guī)模捕殺,而是要學會更好地去處理動物,特別是寵物與人的關(guān)系。

其實動物感染分幾個層次和階段,絕大多數(shù)的動物身上都帶有多種病毒,可以用技術(shù)手段檢測出來,但并不一定具備將病毒傳染給人的能力。

我認為,接下來可能會朝著動物宿主和動物感染的方向去研究,比如動物自身的免疫系統(tǒng)能否慢慢把病毒清除等問題,都值得關(guān)注。

澎湃新聞:你認為,對動物的研究分析,能為潛在的COVID-19治療藥物和疫苗研發(fā)帶來什么啟發(fā)?

孫亞民:目前,新冠疫苗和藥物正朝著廣譜、預(yù)防感染、減少重癥和死亡的方向去研發(fā)。針對奧密克戎的特點,未來可能會朝著保護特殊人群免于感染的方向發(fā)展,尤其是老人和免疫力低下的人群。

隨著的新冠病毒感染動物的能力不斷增強,研究動物用疫苗需要未雨綢繆。

事實上,在很多國家動物疫苗已經(jīng)被提上日程。例如:美國的獸醫(yī)制藥公司Zoetis也正在研究用于水貂和寵物的新冠疫苗。因此,評估新冠病毒對于動物(特別是與人類生活息息相關(guān)的動物)易感性,在動物群體內(nèi)傳播程度等信息,確定高危動物群體是至關(guān)重要的。

澎湃新聞:你的團隊接下來有什么新的研究方向和計劃?

孫亞民:新冠已經(jīng)出現(xiàn)兩年了,公共數(shù)據(jù)庫累積了龐大的病毒基因組,我們最近計劃對新冠病毒的變異和進化做一個總結(jié),比如它的核酸、堿基突變類型有什么進化趨勢。

同時,我們還會將研究重點放在沒有發(fā)生突變的位點上。這兩年,新冠病毒群體內(nèi)的所有位點幾乎都發(fā)生了突變,被記錄在冊,說明該群體內(nèi)突變已經(jīng)“接近飽和”。

從表象上來看,新冠病毒的感染部位,已經(jīng)由下呼吸道向上呼吸道轉(zhuǎn)移。而奧密克戎表現(xiàn)出來的所有特點,都可以歸因于它在上呼吸道復制的速度更快,得以淘汰掉那些在下呼吸道感染的病毒,因而更具傳播優(yōu)勢和選擇優(yōu)勢。

所以,我們還會將研究重點放在沒有發(fā)生突變的位點上,觀察這些位點是否會影響病毒的生存和傳播速度,這對研究新冠病毒的基因功能和結(jié)構(gòu)有重要價值。

關(guān)鍵詞: IT 與健康 南開大學孫亞民:奧密克戎疑似宿主出現(xiàn) 未來

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